消失的微生物 第十章胃灼熱
發(fā)布人：奧姆龍 時(shí)間：2020-12-30 閱讀：1812
食管是一段約20厘米長的管道，上承咽喉，下接胃部。與胃部類似，食管的整個(gè)內(nèi)壁都是潤滑的黏液層，可以幫助食物向下運(yùn)輸。每一次你咀嚼完食物的時(shí)候，食管上部的一 束肌肉會(huì)張開，完成吞咽動(dòng)作。如果你現(xiàn)在咽一口空氣，你 就可以感受到它們。
在食管的底部還有另外一群肌肉，它們控制著通往胃部的要塞。當(dāng)食物在食管里積累的時(shí)候，這部分括約肌便打開，食物從而滑進(jìn)胃里。當(dāng)食管空著的時(shí)候，它們則關(guān)閉。這樣，食物可以有序地逐步滑到胃里，基本上就像一條單行道。雖然吞咽的動(dòng)作受意識(shí)控制，底部括約肌的開啟或關(guān)閉卻不受人的控制。
當(dāng)你的食管一切正常，而且你也沒有進(jìn)食的時(shí)候，這部分括約肌就保持關(guān)閉狀態(tài)一胃酸或胃部的食物不會(huì)反沖到食管里。但是如果它關(guān)不緊，你就會(huì)體會(huì)到食管反流、胃酸上涌至食管帶來的灼痛感。
胃反流往往都是偶爾發(fā)作一次，而且它本身也不是大毛病。等一陣子它就好了，大不了吃上兩片抗酸藥。不過，一旦胃反流成了慢性疾病，你就有可能患上胃食管反流疾病 (gastroesophageal reflux disease,縮寫為 GERD) o 這種疾病極為糟糕，它每天都會(huì)折磨你。除了胃灼熱，患者還會(huì)感到惡心、胃反酸、吞咽困難、胸悶。食管不斷地受到刺激，最終可能會(huì)瘢痕化。胃食管反流疾病現(xiàn)在是發(fā)達(dá)國家里增長最迅速的疾病之一。以美國為例，10%?20%的成年人都受其困擾。
也許幽門螺桿菌也參與了食管疾病？引起我如此思考的機(jī)緣頗為巧合。還記得在1987年，吉列爾莫和我開發(fā)出了檢測幽門螺桿菌的血清試劑盒，雖然我自己沒有什么感覺, 但是我的檢查結(jié)果是陽性。之后幾年，我們開始用我的血清從潰瘍病患者體內(nèi)常見的毒性幽門螺桿菌里鑒定毒性蛋白。19年，我們發(fā)現(xiàn)了CagA蛋白，后來發(fā)現(xiàn)它也與胃癌相關(guān)。
我的父親患有潰瘍病。我的母親來自東歐，那里胃癌的發(fā)病率很高。鑒于我的家族史，我是否可能會(huì)患胃癌呢？雖然我攜帶著幽門螺桿菌，而且我知道它們跟潰瘍病及胃癌都有密切的關(guān)聯(lián)，但是我感覺良好。不過，如果我當(dāng)真相信自己的研究結(jié)果，那么我就應(yīng)該服用抗生素，徹底清除幽門螺桿菌，以觀后效。將潛在的禍害消滅于萌芽之中，何必亡羊再補(bǔ)牢呢？
要完成這個(gè)實(shí)驗(yàn)，我需要同道中人的幫助。我找了同事理查德?皮克(Richard Peek),他剛剛完成了腸胃病學(xué)方面的訓(xùn)練，可以做內(nèi)窺鏡檢查。我們的計(jì)劃是這樣的：他將一根導(dǎo)管沿著我的鼻腔，經(jīng)過喉嚨，穿過食管，探入胃部。在伸入及取出導(dǎo)管的過程中，他可以進(jìn)行仔細(xì)的檢査。通過導(dǎo)管，他也可以將一個(gè)微小的像剪刀一樣的設(shè)備送進(jìn)胃里，取樣進(jìn)行活體組織檢查。
另外一個(gè)同事，約翰?阿瑟頓(John Atherton),從英國遠(yuǎn)道而來跟我們一起研究幽門螺桿菌。他將負(fù)責(zé)處理活體組織樣品，并在培養(yǎng)皿中分離出我胃里的幽門螺桿菌菌株。 吉列爾莫將檢查我血清中的抗體水平。然后，在我服用治療幽門螺桿菌的抗生素之后，我們將會(huì)檢査抗體水平是否會(huì)隨時(shí)間而下降。
方案擬定，只待執(zhí)行。我沒有料到的是胃鏡切片的過程如此痛苦。在做胃鏡那天，瑞克(理查德的昵稱)給我服用了安定劑，大大降低了我對痛苦的記憶。這的確管用。只有一件事是例外：每一次他將胃鏡插入我的胃部并取樣的時(shí)候，我都想嘔吐——他一共做了17次。為什么做這么多次？ 我們都是科研人員，既然我主動(dòng)請纓，干脆多取點(diǎn)樣，方便未來的研究。
檢查一結(jié)束，他們就告訴我說沒有發(fā)現(xiàn)任何異常，更別提胃潰瘍了。我并不意外，但是這仍然是個(gè)好消息。約翰將我胃里的3份樣品進(jìn)行培養(yǎng)，等待細(xì)菌生長。然后，我服用了10天的抗生素。我們等啊，等啊，等。
令我意外的是，沒有任何幽門螺桿菌長出來，一個(gè)細(xì)菌都沒有。血清測試已經(jīng)表明我是攜帶者，但是它們在哪兒呢？我們猜測，盡管血清檢測顯示我的抗體水平較高，但是有可能我攜帶的細(xì)菌非常之少?；蛘?，高水平的抗體恰恰抑制了這些細(xì)菌，盡管并沒有清除它。這有點(diǎn)類似于河蚌將沙礫裹成了珍珠——河蚌固然無法清除沙礫，但是可以包裹上它，使它不那么刺激。在接下來的一年里，我們幾乎每個(gè)月都收集血樣進(jìn)行分析，吉列爾莫發(fā)現(xiàn)我的抗體水平在穩(wěn)步且顯著地降低——是典型的抗生素治療成功的表現(xiàn)?，F(xiàn)在我終于可以長吁一口氣了。我得胃癌的概率幾近于零。
然而，奇怪的事情發(fā)生了。大約在我體內(nèi)的幽門螺桿菌被清除的半年之后，我開始時(shí)不時(shí)地在飯后或者晚上感到胃灼熱——之前這從未發(fā)生過。我開始思索胃灼熱是否與我服用抗生素有關(guān)。在參加醫(yī)學(xué)會(huì)議的時(shí)候，我從醫(yī)生那里聽說 過有些時(shí)候抗生素確實(shí)會(huì)有“胃灼熱”的副作用，但是還從來沒有人仔細(xì)地進(jìn)行過研究。
如果胃食管反流疾病沒能得到及時(shí)治療，它會(huì)引起更加嚴(yán)重的疾病，比如組織損傷（稱為巴雷特食管癥）并逐漸惡化成肺腺癌。在過去，幾乎所有的食管癌變都發(fā)生在食管中上部、靠近口腔部分，并不引起肺腺癌。但是，自從巴雷特食管癥在1950年首次被鑒定以來，人們發(fā)現(xiàn)它往往伴隨著食管下部或者胃上部的病變，不時(shí)會(huì)演變成肺腺癌。食管肺腺癌曾經(jīng)非常罕見（在美國所有的食管癌中僅占5%）,目前卻成了所有主要癌癥類型中增長最為迅猛的一個(gè)——在過去的30年里，它增長了6倍，在美國所有食管癌中占的比例超過了 80%,并且在發(fā)達(dá)國家里持續(xù)攀升。
我們當(dāng)時(shí)還不知道這些統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。雖然有許多理論試圖解釋這些現(xiàn)象，但是沒有人知道為什么如此眾多、且彼此相關(guān)的疾病增長得如此迅猛：最為溫和常見的胃食管反流疾病，從1930年開始增長；更為嚴(yán)重罕見的巴雷特病癥，自1950年開始增長；還有令人聞之色變的肺腺癌，自1970年開始增長。更重要的是，它們彼此顯然是有關(guān)聯(lián)的。
在這個(gè)時(shí)候，我們的研究重點(diǎn)還是幽門螺桿菌如何對胃 造成了傷害。瑞克?皮克，給我做胃鏡檢査的醫(yī)生，研究的是cagA陽性菌株（毒性最強(qiáng)）與cagA陰性菌株（毒性較弱）對胃部的作用有何不同。鑒于幽門螺桿菌與眾多細(xì)菌之間的關(guān)聯(lián)已經(jīng)被人研究過了，我建議瑞克研究它們與胃食管反流疾病的關(guān)聯(lián)。我們可以用血清試劑盒檢測胃食管反流疾病患者是否比食管正常的人含有更多的幽門螺桿菌。瑞克與克利夫蘭醫(yī)院里專門研究胃食管反流疾病的同事們一道，收集了大量的血清樣本。然后，吉列爾莫進(jìn)行了血清測試。像往常一樣，這些都是單盲測試，他不知道哪些樣本來自正常人，哪些來自胃食管反流疾病患者。
意外的是，我們并沒有發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌與食管反流之間有正相關(guān)——實(shí)際發(fā)現(xiàn)的是負(fù)相關(guān)，也就是說，不攜帶螺桿菌的病人患胃食管反流疾病的概率更大，是攜帶者的兩倍。后來的研究發(fā)現(xiàn)這個(gè)比例甚至高達(dá)8倍。這到底是怎么回事？
我們知道cagA陽性菌株毒性更強(qiáng)，因此我詢問了瑞克在這些病人中cagA的相關(guān)性研究。他告訴我，CagA蛋白與胃食管反流疾病之間也呈負(fù)相關(guān)，而且相關(guān)性更強(qiáng)。也就是說，CagA蛋白越少，胃食管反流疾病越強(qiáng)。這與我們之前的期待恰恰相反。
當(dāng)時(shí)，我對胃食管反流疾病知之甚少，于是我詢問了瑞克胃食管反流疾病的發(fā)病率是否也在增長。當(dāng)他確認(rèn)了情況 確實(shí)如此之后，我們對幽門螺桿菌的研究又開拓出了一個(gè)新領(lǐng)域。
早期的研究為“幽門螺桿菌可以抑制胃食管反流疾病”的假說奠定了基礎(chǔ)。負(fù)相關(guān)性的確存在，對此我們很有把握。但是這意味著什么呢？什么導(dǎo)致了它的出現(xiàn)？這種生活在胃部，參與了潰瘍病及胃癌的微生物是怎樣保護(hù)食管的？有沒有可能是食管疾病清除了這些微生物呢？
多年以來，德國的一個(gè)研究小組一直在用抗生素清除幽門螺桿菌來治療十二指腸潰瘍患者。他們開始研究這種治療的結(jié)果如何。三年之后，他們檢測了患者的胃部及食管。對接近一半的患者來說，治療都是有效的——體內(nèi)的幽門螺桿菌被清除干凈了。但是對另外一半患者，治療失敗了——幽門螺桿菌依然存在。在早期清除幽門螺桿菌的治療中，這是很常見的現(xiàn)象。今天，醫(yī)生使用不同的處方，成功率超 過80%。
在比較這兩組結(jié)果的時(shí)候，德國的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，在那些幽門螺桿菌依然存在的患者身上，12.9%的人患有食管反流，而在治療成功的人身上，這個(gè)比例接近26%。這個(gè)結(jié)果相當(dāng)驚人，而且為我們的假說提供了更直接的證據(jù)：清除幽門螺桿菌導(dǎo)致了食管反流的增加。
這個(gè)領(lǐng)域的許多研究人員從多個(gè)技術(shù)層面攻擊這篇論 文，認(rèn)為它有設(shè)計(jì)漏洞。在隨后幾年的學(xué)術(shù)會(huì)議里，到處都 能聽到對它的批評之聲。但是它吸引了我的注意。據(jù)我了 解,這項(xiàng)研究的領(lǐng)銜專家，喬基姆-拉本茨(Joachim La Benz)是一位嚴(yán)肅認(rèn)真的科學(xué)家。
在隨后的幾年，我的課題組與世界各地的同行們進(jìn)行了 更多的研究。我們的結(jié)果揭示出了同樣的規(guī)律：幽門螺桿菌 與胃食管反流疾病、巴雷特食管病以及肺腺癌之間都具有負(fù) 相關(guān)。攜帶著cagA陽性菌株越多的人，患食管疾病的概率 就越低。
這確實(shí)是一個(gè)難題。幽門螺桿菌——這個(gè)壞家伙——怎 么可能保護(hù)食管？cagA陽性菌株毒性最強(qiáng)，怎么偏偏是它 最能保護(hù)食管？
我們不妨將目光投向胃酸來尋找線索。胃酸可以殺死絕 大多數(shù)細(xì)菌，但是在億萬年的演化之中，幽門螺桿菌“摸 索”出了在酸性環(huán)境下生存下來的策略。在一定意義上，幽 門螺桿菌喜歡酸性環(huán)境——這固然提高了它們的生存代價(jià)，卻也趕走了許多競爭者。敵人的敵人就是朋友。
事實(shí)上，包括我的課題組在內(nèi)的許多實(shí)驗(yàn)室對此進(jìn)行了 大量的研究，結(jié)果表明：幽門螺桿菌可以通過引起炎癥反應(yīng) 影響胃部的荷爾蒙，調(diào)節(jié)胃酸的分泌。在人生的頭十年里， 這套平衡胃酸的系統(tǒng)工作得相當(dāng)不錯(cuò)。在顯微鏡下，這些分 泌胃酸的腺體好像是隨風(fēng)擺動(dòng)的蕨類植物。不過隨著年齡的 增長，慢性炎癥開始侵襲胃壁細(xì)胞，在幽門螺桿菌岀現(xiàn)的地 方，侵襲則更為嚴(yán)重。于是，分泌胃酸的腺體開始萎縮消 退，引起萎縮性胃炎。這個(gè)時(shí)候，它分泌的胃酸就會(huì)越來越 少。因此，胃潰瘍也會(huì)消失。施瓦茨的格言——沒有胃酸就 沒有胃潰瘍——依然成立。
但是，假如有人從未在兒童時(shí)代獲得過幽門螺桿菌，或者攝入了大量的抗生素之后這些細(xì)菌消失了，那么他們年過40之后胃酸的水平就會(huì)很高。于是，在漫長的人類歷史中， 首次岀現(xiàn)了許許多多的人，他們已近中年但胃酸分泌依舊旺 盛。對于這些人，上涌至食管的胃部物質(zhì)酸性很強(qiáng)，而且含 有更多的消化酶，因而更具破壞性。今天的兒童身上幽門螺 桿菌數(shù)量更低，而且大多數(shù)兒童在成長發(fā)育過程中都借助了 與以往不同的酸性調(diào)節(jié)過程——幽門螺桿菌是不在其中的。 在以前，兒童極少胃反流，但是今天這樣的例子越來越多， 而且許多兒童需要接受藥物治療以降低其胃酸水平。這些事 件之間是否相關(guān)呢？
我們發(fā)現(xiàn)，雖然一開始我們認(rèn)為幽門螺桿菌是病原體, 但是它實(shí)際上亦敵亦友：隨著人的衰老，它會(huì)增加你患胃潰瘍與胃癌的概率；與此同時(shí)，它也保護(hù)了食管，降低你患胃食管反流疾病或者其他一系列癌癥的概率。隨著幽門螺桿菌 的消失，胃癌發(fā)病率開始降低，但是食管腺癌的發(fā)病率卻在 逐年攀升。這是雙面共生的經(jīng)典案例，證據(jù)確鑿。
網(wǎng)絡(luò)轉(zhuǎn)載《消失的微生物》作者馬丁?布萊澤。